Nein. Es gibt unterschiedliche Arten von Gentests. Um sie vollständig verstehen zu können, muss man wissen, dass es genetische Tests für Fehlsteuerungen mit verschiedenen Vererbungswegen gibt:

Test zum Phänotyp
Test für das, „was man sieht”. Dieser testet für gewöhnlich nur im betroffenen Status und nur nach dem Beginn des Krankheitsprozesses. Diese Tests können für polygen und komplex vererbte Merkmale und Krankheiten (wie z.B. Hüft- oder Ellenbogen-Röntgenaufnahmen, CERF-Augenuntersuchungen, Schilddrüsenprofil mit Autoantikörpern oder für einfache Ein-Gen-Erkrankungen, bei denen die Mutation oder das fehlerhafte Gen noch nicht bekannt sind (wie z.B. beim der von-Willebrand-Blutfaktor-Erkrankung des Chesapeake-Bay-Retrievers), eingesetzt werden.

Tests zum Genotyp
Diese sind dazu bestimmt, DNA-Segmente zu identifizieren.

„Linked marker“-DNA-Tests
Eine Form des genetischen Tests, die eine DNA-Sequenz identifiziert, die eng verbunden ist mit einem defekten Gen (sie liegt nahe auf dem Chromosom),nicht aber das defekte Gen selber ist, das meistens noch nicht gefunden wurde. Da die gepaarten mütterlichen und väterlichen Chromosomen während der Befruchtung Material austauschen, kann eine Übertragung zwischen einem „linked marker“ und einem defekten Gen erfolgen und so die Ergebnisse dieser Tests sowohl in Richtung falsch negativer als auch falsch positiver Resultate verfälschen. Sollte das passieren, so werden alle Nachkommen eines Individuums mit falschen Ergebnissen, die diesen Chromosomenabschnitt ererben, auch wieder falsche Testergebnisse aufweisen. Als Beispiele für die ursprünglichen „linked marker“ Tests gelten der für prcd-PRA, für die cerebelläre Ataxie (kleinhirnbedingte Gangstörung beim italienischen Spinone) oder der für das Fanconi-Syndrom im Basenji.

Direkter auf Mutationen basierender Test
Diese Art von Test identifiziert eine spezifische Mutation eines defekten Gens. Die Mehrzahl solcher Tests findet einfache Mendelsche krankheitsverursachende Gene (versus krankheitsbegünstigende Gene = Anfälligkeitsgene). Diese Tests liefern keine falschen Ergebnisse (außer man verwechselt die zu untersuchenden Hunde). Direkte auf Mutationen basierende Tests für einfache genetische Störungen (Ein-Gen) sind am leichtesten zu verstehen. Für Erkrankungen mit rezessiver Vererbung sind die Ergebnissenormal (homozygot für das normale Gen), Träger (heterozygot; je eine Kopie ("Allel") des normalen und des fehlerhaften Gens) und betroffen (homozygot für das fehlerhafte Gen). Beispiele: prcd-PRA, vWD in einigen Rassen, Mdr-1 (Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten und Ivermectin) in vielen Rassen.

Um eine vollumfängliche Diskussion über die verschiedenen Gentests zu führen, muss ein gewisses Verständnis über Anfälligkeits-Gene vorliegen. Diese spielen üblicherweise eine Rolle bei polygen komplex vererbten Erkrankungen. Einige Anfälligkeitsgene sind nötig, damit eine Krankheit überhaupt auftreten kann. Dies ist der Fall beim heutigen direkt auf Mutationen basierenden Test für DM, dem Katarakt-Test für Australian Shepherds, und dem cord-1-PRA-Test des Englischen Springer Spaniels.

Es gibt Anfälligkeitsgene, die direkt untersucht werden können (direkte auf Mutationen basierende Tests), doch sind diese NICHT absolut ursächlich für einen Krankheitszustand. Viele Gene, die beim Immunsystem eine Rolle spielen, wurden mit spezifischen Krankheiten in Verbindung gebracht, doch nicht alle befallenen Hunde tragen das spezifische Gen. Daher wird das Vorliegen des Gens als Risikofaktor für die Krankheit gewertet. Als Beispiele können gewisse immunbezogene Gene, die mit der Zuckerkrankheit (diabetes mellitus) vieler Rassen in Verbindung stehen, gelten, aber auch Analfisteln oder Furunkeln am After des Deutschen Schäferhundes sowie der FLASH-Test der Universität Florida für die DM im Deutschen Schäferhund. Es gibt auch Anfälligkeitsgentests, die auf dem „linked marker“ Konzept beruhen wie z.B. der RAPD-Test für DM der Universität Florida. Auch hier gilt, dass diese Anfälligkeits- Tests nicht spezifisch sind für einen Krankheitszustand (so können betroffene Hunde weder das Gen noch den „linked marker“ aufweisen).

Daher sollte man bei jedem genetischen Test verstehen, was dabei genau getestet wird, wie er mit der Krankheit in Verbindung steht und wie die Testresultate sinnvoll zu verwenden sind.

Sowohl der prcd-PRA-Test als auch der DM-Test sind direkte mutationsbasierte Tests. Der Unterschied ist der, dass der prcd-PRA-Test nach einer einfachen autosomal-rezessiven krankheitsauslösenden Mutation sucht. ALLE Chesapeake-Bay-Retriever, die zwei Kopien des fehlerhaften Gens tragen, werden unter fortschreitendem Schwund der Netzhaut (progressive Retinaatrophie) leiden.

Der DM-Test ist ein direkter Mutations-basierter Test für ein Anfälligkeitsgen. Es wurde eine genetische Mutation gefunden, die ANWESEND SEIN MUSS, um die Krankheit zu entwickeln. Alle klinisch bestätigten Fälle von DM (aller Rassen inklusive Kreuzungen) trugen zwei Kopien des Gendefektes. Es müssen jedoch noch andere Faktoren vorhanden sein, damit ein Hund, der zwei Kopien des fehlerhaften Genes trägt, klinische Zeichen der degenerativen Myelopathie entwickelt.

Siehe oben. Basierend auf den auf der OFA-Internetseite veröffentlichten und periodisch aktualisierten Testergebnissen wurde bisher bei 390 Chesapeake-Bay-Retrievern dieser Anfälligkeitsgentest durchgeführt. Von diesen waren 42% genetisch gesund (homozygot normal), 43% Träger (heterozygot) und 15% zeigten den Risikofaktor (homozygot für das Anfälligkeitsgen = „Gefährdet“ = „at risk“).
 

Wenn 58% einer Rasse entweder das homozygote Krankheitsrisiko tragen oder aber heterozygote Träger des fehlerhaften Gens sind, wäre es für die Zucht verheerend, wenn dieser hohe Anteil aus dem Genpool der Population ausgeschlossen und man gleichzeitig erwarteten würde, dass die Rasse genetisch gesund und robust bliebe. Es gibt zwei verschiedene Kategorien von Hunden, mit unterschiedlichen Empfehlungen hinsichtlich einer genetischen Beratung:

Für solche Hunde, bei denen bekannt ist, dass ein mit ihnen eng verwandter Hund klinisch an DM erkrankt ist

Wenn der Hund Träger oder "gefährdet" ist, sollte er nur mit einem Hund verpaart werden, der genetisch als normal eingestuft wurde. Da diese Hunde enge kranke Verwandte hatten, besteht ein hohes Risiko, dass sie auch das Gen oder die Gene in sich tragen, das/die für den Ausbruch der Krankheit nötig sind. Gemäß diesen Forschungen kann man erwarten, dass die für das Anfälligkeitsgen homozygoten Hunde erkranken können und daher sollten Hunde dieser Kategorie nur mit Hunden verpaart werden, die keine Anfälligkeitsgene in sich tragen, also im Test homozygot normal sind.
 

Für solche Hunde, bei denen in der nahen Verwandtschaft keine DM-Erkrankung aufgetreten ist

Das Anfälligkeitsgen sollte dann als Fehler betrachtet werden, so wie andere Fehler im Verhalten, Körperbau oder in der Leistung auch. Bei der Entscheidung über Zuchtqualität und künftige Geschlechtspartner eines jeden Hundes sollen deren positiven Merkmale und Fehler betrachtet und gegeneinander abgewogen werden. Die Zucht mit DM-normalen Hunden ist das langfristige Ziel, jedoch sollten Qualitätshunde nicht aufgrund eines einzigen testbaren Gens verworfen werden.

Damit sich eine Rasse von einer Krankheit entfernt, sollten Nachkommen, die als normal bezüglich des Anfälligkeitsgens für DM getestet wurden, gegenüber qualitativ gleichwertigen Nachkommen bevorzugt werden und so die nächste Generation von Zuchthunden repräsentieren. Auf diese Weise geht das eine Anfälligkeitsgen verloren, während Qualitätsgene und Vielfalt der Rasselinie erhalten bleiben. 

Einige „linked marker“-basierte Tests wurden abgeschafft, nachdem die eigentliche Mutation gefunden und direkte mutationsbasierte Tests entwickelt wurden. So geschehen mit dem Test auf prcd-PRA. Soweit ich weiß, wurden keine direkten Gentests vom Markt genommen.

Für DM war immer bekannt, dass es polygen vererbt wird und somit auch als komplex-vererbte Krankheit bezeichnet wird. Mehr als ein Gen kontrolliert dabei den Erbgang. Niemand glaubt, dass DM eine simple rezessive Erkrankung ist. Der DM-Test zielt auf eine rezessive Mutation ab, die einen Teil der Vererbung kontrolliert.

a, wir wissen definitiv, dass dies ein Anfälligkeitsgen für DM ist. Das Gen, in dem die Mutation auftritt, ist auch gleichzeitig das krankheitsauslösende Gen der amyotrophen Lateralsklerose beim Menschen (ALS oder Lou-Gehrig-Erkrankung - die menschliche Variante der DM). Die spezifische Mutation auf diesem Gen fand vor sehr langer Zeit in einem Hundevorfahren statt, der lange vor der Einteilung in Rassen lebte. Das ist auch der Grund dafür, dass diese spezielle Mutation inzwischen bei 23 verschiedenen Rassen sowie in Mischlingen identifiziert wurde. Als sich die Hunderassen entwickelten, haben manche diese Mutation verloren, während andere diese behielten, was die Ausprägung der DM gestattete.

Es ist immer mit der Möglichkeit der Existenz einer anderen Form der DM zu rechnen. Es scheint aber so, dass die Erkrankung in allen Rassen und in gekreuzten Hunden mit der alten Mutation assoziiert ist. Heute gibt es keinen Hund mit klinisch bestätigter DM, der eine andere als die homozygote Anfälligkeitsgenkonstellation für „gefährdet“ aufweist.

Der wissenschaftlich begutachtete Artikel ist in den „Proceedings of the National Academy of Sciences“ erschienen. Es ist ein öffentlich zugängliches Dokument, das online verfügbar ist.

Da wir die anderen Faktoren, die an der klinischen DM-Erkrankung beteiligt sind, nicht kennen, können wir den Prozentsatz, mit dem homozygote Risiko-Hunde mit dem Anfälligkeitsgen tatsächlich erkranken, nicht vorhersagen. Die Forschungen von Dr. Coates in der Veterinary Medical Database (VMDB) zeigten, dass 13 von 1567 (0.83%) der Chesapeake-Bay-Retriever, die bei veterinärmedizinischen Lehrkrankenhäusern vorgestellt wurden, klinisch an DM erkrankt waren. Momentan sind 15% der Chesapeake-Bay-Retriever im Test als gefährdet ("at risk") für DM eingestuft. Es ist offensichtlich, dass die große Mehrheit der Risiko-Hunde keine DM entwickeln werden.

Hunde mit A/A haben eindeutig positive Resultate für die Anfälligkeitsgene. Da dies ein direkter mutationsbasierter Test ist, gibt es dabei keine falsch positiven Ergebnisse. Es ist wichtig, daran zu erinnern, dass dieser Test kein beweisender Test ist, der das tatsächliche Auftreten der klinischen DM Erkrankung bei einem Hund erkennt.

Ja.

Ja, gemäß den Forschungen wäre es sehr unwahrscheinlich. In dieser Studie hatten alle Hunde mit klinischer DM einen Risiko-Status für das Anfälligkeitsgen.

Wenn Sie denken, dass Ihr Hund die Qualität eines Zuchthundes hatte, bevor Sie die DM-Testergebnisse kannten, dann müssen Sie mit ihm züchten unabhängig von den Resultaten der Gentests. Die einzige Änderung sollte dann die Wahl des Deckpartners betreffen.

Nein. Während diese Empfehlung sicherstellt, dass keine DM tragenden Hunde produziert werden, so verlangt sie aber zugleich, dass alle Verpaarungen mit wenigstens einem der Mitglieder der Gruppe, die 42% des Genpools ausmacht, stattzufinden hat. Das jedoch verschiebt den Genpool in deren Richtung und reduziert damit den Einfluss von fast 60% des Genpools der Rasse. Bei einer Krankheit, die weniger als einen unter hundert Chesapeake-Bay-Retrievern betrifft, würde diese schwerwiegende Einschränkung der Zucht zu einer signifikanten Einengung der genetischen Vielfalt der Rasse führen.

Das Züchten zwischen zwei Trägern des Anfälligkeitsgens (bei deren nahen Verwandten keine klinischen Zeichen von DM bekannt sind) wird nur ein niedriges Risiko in sich bergen, dass dabei klinisch kranke Nachkommen herauskommen. Der Trägerstatus sollte in solch einem Falle dann eher als ein Fehler gewertet werden, der durch positive andere Merkmale der beiden Hunde, die für das Züchten ausgewählt wurden, aufgewogen wird.

Genetische Diversität ist die gesamte Variation in der Art der Gene zwischen Individuen eines Genpools. Rassen haben geschlossene Zuchtbücher. Dadurch können Gene für eine Rasse verloren gehen, wenn so Segmente des Genpools ausgeschlossen werden und es keine „neuen“ Hunde gibt, die neue Gene zuschießen. Für die meisten Rassen ist das kein Problem, wenn sie relativ gesund sind und die Zuchtpopulation groß ist. Das größte Einschränkung der genetischen Vielfalt wird durch das “popular sire syndrome“ (das “Syndrom des beliebten Vatertieres“) verursacht. Das bedeutet, dass nur eine eingeschränkte Anzahl von Rüden zur Zucht eingesetzt wird; dies führt nicht nur dazu, dass deren Gene im Genpool überproportional vertreten sind, sondern auch, dass andere Qualitätsrüden nicht benutzt werden und so deren Einfluss wie auch deren Gene im Pool verloren gehen.

Jeder “popular sire”-Effekt, bei dem eine erhebliche Zahl an Verpaarungen mit einer eingeschränkten Zahl von Rüden durchgeführt wird, wird die genetische Vielfalt der Rasse negativ beeinflussen und möglicherweise zu einer Zunahme der Wahrscheinlichkeit des Auftretens anderer erblicher Erkrankungen führen.

Die Konsequenzen schließen eine bedeutende Einengung der genetischen Diversität einer Rasse, den Verlust anderer positiver Gene für den Genpool sowie die Zunahme heute noch unbestimmter krankheitsverursachender Gene ein.

Es wäre wichtig zu wissen, welche anderen Gene für die Entstehung der klinischen DM nötig sind.

Hunde, die von EIC betroffen sind (E/E), können leichte bis moderate Belastung tolerieren, jedoch verursacht 5 bis 20 minütige, anstrengende Belastung bei extremer Aufregung zuerst Schwäche und dann einen Kollaps. Schwer erkrankte Hunde können jedes Mal kollabieren, wenn sie bis zu diesem Level trainiert werden – andere Hunde zeigen diese Kollaps-Episoden nur sporadisch.

Die ersten Anzeichen für eine Episode sind gewöhnlich ein schaukelnder oder unnatürlicher Gang. Danach zeigen die Hunde eine Hinterhandschwäche, die dazu führt, dass sie das Körpergewicht nicht mehr tragen können. Viele betroffene Hunde möchten weiterrennen, aber ihre Hinterläufe versagen. Einige Hunde bewegen sich unkoordiniert, insbesondere mit den Hinterläufen, mit langen wackeligen Schritten im Gegensatz zu der steifen Gangart, die für Muskelschwäche typisch ist. Bei einigen Hunden schreitet die Hinterhandschwäche zu den Vorderläufen fort, was manchmal zu einer totalen Bewegungsunfähigkeit führt. Manche Hunde haben offenbar Gleichgewichtsstörungen und fallen deshalb um, besonders während sie sich von einem vollständigen Kollaps erholen. Die meisten betroffenen Hunde sind während eines Kollapses bei Bewusstsein und hellwach, sie versuchen weiterzurennen und zu apportieren; annähernd 25% der betroffenen Hunde aber erscheinen während einer Episode benommen oder desorientiert.

Nein, wir finden die Mutation im EIC-Gen (E) bei Labrador-Retrievern aus Austellungs- und Field-Trial-Linien in einer ähnlichen Häufigkeit. Es gibt auch unter den als Familienhunde gehaltenen Labrador-Retrievern eine größere Anzahl von Trägern ("carrier") (E/N).

Nein. Obwohl EIC und die DNM1-Gen-Mutation bei Labrador-Retrievern recht häufig sind, haben wir sie auch in verschiedenen anderen Rassen nachgewiesen, insbesondere bei Chesapeak-Bay- und Curly-Coated Retrievern. Das ganze Ausmaß der von EIC betroffenen Rassen ist bislang nicht bekannt.

Bis heute haben wir mehr als 500 Hunde identifiziert, die homozygot betroffen sind ("affected", E/E). Bei mehr als 80% dieser E/E-Hunde, die älter als drei Jahre waren, wurde ein Kollaps beobachtet. Die übrigen Hunde (älter als 3 Jahre, aber auch besonders die jüngeren E/E-Hunde) könnten bislang nie solchen Bedingungen ausgesetzt worden sein, die einen Kollaps auslösen.

Neben der Aufregung und der Bewegungsintensität beeinflussen weitere Faktoren die Wahrscheinlichkeit, einen Kollaps zu erleiden. Die unterschiedliche Stressresistenz verschiedener Linien beim Training, die Verwendung von Stromreizgeräten (Amerika!!!) und die Schwierigkeit von Apportieraufgaben scheinen eine Rolle zu spielen. E/E-Hunde mit Kollaps-Episoden scheinen ein leicht erregbares Temperament bei hoher Trieblage zu haben.

Wir halten alle E/E-Hunde für EIC-anfällig. Da manche E/E-Hunde niemals Anzeichen von EIC ausprägen, scheint es nicht ganz korrekt zu sein, EIC (wie manche andere genetische Erkrankung) als eine einfache autosomal-rezessive Erkrankung zu bezeichnen. Obwohl der Status E/E nicht gleichbedeutend damit ist, dass ein einzelner Hund die klassischen EIC-Anzeichen zeigt, sind jedoch alle an EIC leidenden Hunde solche mit dem homozygoten Status E/E. Wir wissen, dass dies verwirrend ist und dass mancher nun hofft, es gäbe andere Ursachen für EIC als die DNM1-Mutation. Bitte beachten Sie jedoch, dass wir viele Beispiele nicht kollabierender E/E Hunde gefunden haben, unter deren Nachzucht wiederum Hunde waren, die kollabierten.

Man muss verstehen, dass es viele andere mögliche Ursachen für einen Kollaps gibt, die nicht genetisch bedingt sind. Einige der Ursachen sind: Herzkrankheiten, Lungenkrankheiten, Hitzestress, maligne Hyperthermie, Myasthenia gravis, Muskelerkrankungen wie CNM, Morbus Addison und andere neurologische oder Stoffwechselkrankheiten.

Es muss auch angemerkt werden, dass vereinzelt heterozygote Hunde (E/N, Träger mit nur einem EIC-Allel) leichte Kollapserscheinungen zeigen, die an EIC erinnern. Nochmals: Es gibt viele verschiedene Ursachen für einen Kollaps während des Trainings, und die EIC-Mutation ist in hoher Frequenz in der Population vorhanden. Deswegen können wir zurzeit nicht eindeutig erklären, ob es einen Zusammenhang zwischen dem Träger-Status und EIC gibt.

CNM oder Centronukleäre Myopathie kommt ebenfalls beim Labrador-Retriever vor. Es ist jedoch eine völlig andere Erkrankung als EIC, sowohl in der klinischen Ausprägung als auch auf der physiologischen Basis; sie basiert auf der Mutation eines anderen Gens. Es ist theoretisch möglich, dass Hunde entweder die CNM- oder die EIC-Mutation oder beide Mutationen tragen. Weiterführende Informationen gibt es bei folgendem Link: www.labradorcnm.com

Unsere Tests haben bislang über 1.000 Hunde mit dem E/N-Genotyp ("Träger", "carrier") identifiziert. Annähernd 96% dieser Hunde haben keine Anzeichen von EIC oder andere Anfälle; von den verbleibenden 4% wurde berichtet, dass sie Anzeichen eines Kollapses oder von Belastungsintoleranz aufweisen. Die überwiegende Mehrzahl dieser Kollapse kann anderen medizinischen Gründen zugeschrieben werden; oder aber die Erscheinungen stimmen mit den klassischen EIC-Symptomen, wie Beginn mit einer Unsicherheit der Hinterhand, nicht überein.

In gleicher Weise berichten annähernd 5% der Besitzer von Hunden des Genotyps N/N ("frei", "clear"), dass ihre Hunde Anzeichen einer trainingsbedingten Schwäche oder eines Kollapses zeigen. Nochmals – das ist wahrscheinlich anderen Ursachen zuzuschreiben und ist nicht klassische EIC. Daher glauben wir, dass es genügend Beweise dafür gibt, dass für EIC-Träger keine größere Wahrscheinlichkeit besteht, Kollaps-Anzeichen zu zeigen als für EIC-freie Hunde, und dass die Kollaps-Symptome dieser Hunde sehr wahrscheinliche keine EIC-Symptome sind.
In anderen Worten: Zwar ist das mutierte EIC-Gen in hoher Frequenz in der Population vorhanden, aber es gibt viele mögliche Gründe, weswegen ein Hund während einer Belastung kollabiert. Zurzeit gibt es keine gesicherte Assoziation zwischen dem Träger-Status E/N und EIC.

Obwohl die Empfänglichkeit für EIC durch die genetische Ausstattung des Hundes mit dem E- oder N-Allel durch seine Eltern bestimmt ist, entwickeln sich Anzeichen für EIC normalerweise nicht vor Beginn des intensiven Retrievertrainings. Die ersten klinischen Symptome werden normalerweise im Alter zwischen fünf Monaten und drei Jahren bemerkt. Wir fanden aber auch betroffene Hunde (E/E), die bis zum Alter von 10 Jahren noch keinen Kollaps hatten.

Hunde, die wegen EIC kollabieren, sowie normale Hunde nach ähnlicher Belastung haben eine Körpertemperatur von 41,1 bis 42,2 Grad Celsius. Wir glauben, dass es möglich ist, dass die Aktivität der E-Form des Proteins durch die erhöhte Körpertemperatur während solcher Bewegungen weiter erniedrigt wird. Hinweise auf eine temperaturabhängige Wirkungsweise des Dynamin1-Proteins bei mutiertem DNM1-Gen, die zu neurologischen und neuromuskulären Defekten führen, wurden auch bei anderen Organismen gefunden, z. B. bei Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) und Fadenwürmern (C. elegans). Hunde können unter allen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen kollabieren; allerdings wurde festgestellt, dass höhere Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten die Wahrscheinlichkeit eines Kollaps erhöhen.

Wir haben eine genetische Kopplungsanalyse durchgeführt, um die chromosomale Lokalisation des EIC-Gens zu identifizieren. Durch eine Untersuchung des Vererbungsmusters von DNA-Markern in einem Mehrgenerationen-Stammbaum von Labrador-Retrievern, bei denen EIC auftrat, konnten wir ein kleines Segment auf dem Hunde-Chromosom 9 identifizieren, das das EIC-Gen enthalten muss. Die Analyse mit einem anderen Typ von DNA-Markern engte dann die Region, die das EIC-Gen enthalten muss, auf etwa ein Dutzend Gene ein.

Daraufhin sequenzierten wir die DNA von verschiedenen Genen, die in den Nerven- und Muskelstoffwechsel sowie in deren Funktionen involviert sind. Dabei wurde ein DNA-Sequenzunterschied (eine Mutation) zwischen EIC-Hunden und den Kontrollhunden im DNM1-Gen festgestellt.

Das Manuskript, das diese spannenden Ergebnisse beschreibt, wurde in der Oktober-Ausgabe 2008 in „Nature Genetics“ veröffentlicht, einer der angesehensten Zeitschriften für genetische Forschungen. Der Artikel kann durch die folgenden Angaben gefunden werden: 
Patterson EE, Minor KM, Tchernatynskaia AV, Taylor SM, Shelton GD, and Mickelson JR. (2008). A canine dynamin 1 (DNM1) mutation is highly associated with the syndrom of exercise-induced collapse. Nature Genetics 40, 1235-1239.

Wir haben eine einzelne Basenpaar-Veränderung in einem spezifischen Gen identifiziert, dem DNM1-Gen; demzufolge kann der Test als ein Gen-Mutationstest bezeichnet werden. Dies unterscheidet den Test von einigen anderen genetischen Tests, die lediglich einen DNA-Marker beschreiben, der möglicherweise weit entfernt vom EIC-Gen sein kann, und die daher keinen so hohen Vorhersagewert haben, wie ein echter Gen-Mutationstest. Die Ergebnisse des EIC-Mutationstests werden für alle Proben eines Hundes immer dieselben sein.

Wissenschaftler sind immer zurückhaltend, was die Berichterstattung ihrer Forschungsergebnisse gegenüber anderen Wissenschaftlern und der Öffentlichkeit betrifft, und deswegen stellen sie gewöhnlich nie etwas als 100% sicher dar. Allerdings sind die Chancen, dass die DNM1-Mutation nicht mit EIC assoziiert ist, kleiner als 1 Billionstel, wie wir in unserem „Nature Genetics“-Artikel gezeigt haben. Die Rolle des DNM1-Proteins bei der Nerven- und Muskelfunktion unterstreicht deutlich seine Bedeutung für EIC. Die präzisen Auswirkungen der DNM1-Mutation auf die Funktion des Dynamin1-Proteins werden wir beschreiben, sobald wir noch sicherer zeigen können, dass die Mutation des DNM1-Gens (die E-Form des Gens) die Ursache von EIC ist.

Mit anderen Worten – wenn wir diese DNM1-Mutation als mit EIC eng assoziiert bezeichnen, berücksichtigen wir, dass wir bislang im Experiment die Auslösung von EIC durch die Mutation nicht bewiesen haben; wir folgen einer Konvention unter Wissenschaftlern, sich einem abschließenden Urteil darüber zu enthalten, ob diese Mutation die einzige genetische und physiologische Ursache von EIC ist. Es gibt eine, wenn auch noch so kleine, statistische Chance, dass eine andere DNM1-Mutation in der Nähe der bekannten DNM1-Mutation identifiziert wird, die sich als die verursachende Mutation erweisen könnte.

Das mutierte DNM1-Gen ist ein überzeugender Kandidat als Verursacher des EIC. Die EIC-verursachende Mutation hängt mit der bedeutenden Rolle des Dynamin1-Proteins bei der synaptischen Kommunikation zwischen Nerven des Zentralen Nervensystems und zwischen Nerven und Muskeln an der neuromuskulären Verbindungsstelle zusammen. Im Besonderen ist sowohl bei der nervalen als auch bei der neuromuskulären Erregungsübertragung die Fusion kleinster synaptischer Bläschen erforderlich, die Neurotransmitter (Botenstoffe) enthalten. Die Neurotransmitter werden dann freigesetzt und diffundieren in das benachbarte Neuron bzw. in die Muskelzelle und lösen dort eine Antwort aus (entweder eine Nervensignal-Weiterleitung oder eine Muskelkontraktion).

Das Dynamin1-Protein unterstützt normalerweise die Bildung neuer synaptischer Bläschen aus der Zellmembran. Diese neuen Bläschen können mit Botenstoffen aufgefüllt werden, um die synaptische Erregungsübertragung aufrechtzuerhalten. Dynamin1-Protein ist besonders wichtig für die Bildung der synaptischen Bläschen während intensiver Stimulation und bei hohem Verbrauch synaptischer Bläschen.

Wir vermuten, dass die veränderte Form des Dynamin1-Proteins nur noch gering wirksam ist, daher die synaptische Erregungsübertragung während intensiver Belastung unterbricht, die muskelkontrollierenden Nerven nicht stimuliert und somit einen Verlust der nervalen und muskulären Funktion hervorruft bis hin zum Kollaps.

Das DNM1-Gen produziert das sogenannte Dynamin1-Protein, das an der Erregungsübertragung beteiligt ist zwischen Nervenzellen des Zentralen Nervensystems und zwischen dem Muskelneuron und der Muskelzelle an der neuromuskulären Verbindungsstelle. Es ist bekannt, dass Mäuse ohne gesundes DNM1-Gen und ohne Dynamin1-Protein immer sofort nach der Geburt sterben. Daher glauben wir, dass die DNM1-Genmutation bei EIC-Hunden die Funktion des Dynamin1-Proteins im Gehirn und in den Nervenzellen reduziert (jedoch keinen kompletten Funktionsverlust hervorruft).

Es ist wahrscheinlich, dass in den Nervenzellen heterozygoter Träger ("carrier"), die sowohl die normale N- wie die E-Form des Dynamin1-Proteins besitzen (E/N), ausreichend funktionales Dynamin1-Protein vorhanden ist, um die Nervenfunktionen in allen Situationen zu gewährleisten. Auch E/E Hunde, die lediglich über das veränderte E-Protein verfügen, funktionieren unter stressfreien Bedingungen normal. Das unterstreicht die Theorie, dass die EIC-Form des Proteins ausreichend arbeitet, um die normale Nervenfunktion während geringer bis moderater Aktivität aufrechtzuerhalten.

Weiterhin vermuten wir, dass bei E/E-Hunden die Aktivität des veränderten EIC-Proteins für Zeiten mit hohen Aktivitätsspitzen nicht ausreicht, wie sie bei anstrengender Bewegung und hohem Reizlevel vorkommen. Dies ist dann das auslösende Ereignis für einen Kollaps.

Obwohl die Verwendung lediglich von N/N-Hunden schneller zur Entfernung des EIC-Gens aus den zukünftigen Generationen führen würde, ist dies wahrscheinlich nicht der beste Weg, mit dem Problem umzugehen, und wir empfehlen ihn nicht. Viele in anderer Hinsicht exzellente Hunde sind E/N oder E/E; gänzlich ohne diese Linien zu züchten, könnte zum Verlust gerade der Eigenschaften führen, die wir bei ihnen besonders lieben und schätzen gelernt haben.

Unsere heutigen Daten belegen, dass lediglich E/E-Hunde die klassischen Anzeichen von EIC aufweisen. Es besteht keine Gefahr, einen E/E-Welpen zu züchten, wenn ein Elternteil N/N ist. Ein Zuchtprogramm, das E/N-Hunde oder sogar E/E-Hunde nutzt, kann logischerweise durchgeführt werden, solange man N/N-Deckpartner verwendet. Die entstehenden E/N- oder N/N-Welpen tragen all die wertvollen Eigenschaften, die für die Weiterzucht erwünscht sind. Grundsätzlich aber empfehlen wir Verpaarungen, die in den folgenden Generationen weniger Träger (E/N) entstehen lassen.

Ja, wir werden Wolfskrallen (lediglich von neugeborenen Welpen) und Samenproben akzeptieren. Obwohl wir manchmal Schleimhaut-Tupferabstriche für den EIC-DNA-Test in unserem Labor verwendet haben, waren die Ergebnisse von unterschiedlicher Qualität, abhängig von der Qualität der Entnahme von Schleimhautzellen durch verschiedene Personen. Daher nimmt VDL zurzeit keine Wangenabstrichproben an.

Wir können die entfernten Wolfskrallen eines neugeborenen Welpen untersuchen. Bitte beachten Sie, dass diese Testergebnisse nicht registriert werden können, da zum Zeitpunkt der Probenahme noch keine permanente Identifizierung des Welpen vorliegt (Microchip oder Tätowierung).

Wir können einen Welpen testen, sobald 1 bis 3 ml Blut von ihm durch einen Tierarzt gewonnen werden kann. In der Regel ist das ab einem Alter von 5 bis 6 Wochen möglich. Wir können die Ergebnisse dieser Tests verifizieren, sobald von dem Welpen zum Zeitpunkt der Probenahme eine permanente Identifizierung durch Chip oder Tätowierung vorliegt.

Nein. Solange es bei der Bedeckung keine „Mittäter“ oder sonstigen Überraschungen gab, sollten nur Welpen getestet werden, die für die Zucht vorgesehen sind. Wir werden den Status ungetesteter Welpen nicht zertifizieren.

VDL unterhält selber keine Liste der freien Hunde (N/N). Die EIC-Daten werden von der „Orthopedic Foundation for Animals“ gesammelt. Die Ergebnisse müssen von den Besitzern eingesendet werden.

Wenn Sie das Testergebnis Ihres Hundes bekommen, erhalten Sie auch die Instruktionen für die Übermittlung an die OFA. Sie müssen eine Kopie der ersten Textseite unterschreiben und das Ergebnis zusammen mit der Gebühr an die OFA versenden oder faxen. Die Veröffentlichung von betroffenen Hunden (E/E) ist kostenfrei.

Die nasale Parakeratose kann über einen langen Zeitraum klinisch stabil bleiben, sie kann aber auch fortschreiten. Es bilden sich tiefe Risse auf der Nase, Fissuren genannt, die oftmals bluten. Diese können sich sekundär bakteriell infizieren. In der Regel haben die Hunde wenig klinische Beschwerden, schwere Infektionen und tiefe Ulzerationen (Gewebeverluste) können jedoch sehr schmerzhaft sein. 

Ursache: Es handelt sich um eine genetische Entwicklungsstörung der Zellen des Nasenspiegels mit einem monogen autosomal rezessiven Erbgang. Ein Nachkomme erkrankt, wenn beide Elternteile den Gendefekt tragen. Eine Arbeitsgruppe um Prof. Tosso Leeb aus Bern hat den hierfür verantwortlichen Gendefekt im SUV39H2-Gen ausmachen können und einen zugehörigen Gentest entwickelt mit dem Anlageträger sicher erkannt werden können³.

Durch den Gendefekt kommt es zu einer gestörten Differenzierung bzw. Entwicklung der Hautzellen (Keratinozyten), sowie einer Entzündung im Bereich der dermo-epidermalen Grenzzone ausschließlich im Bereich des Nasenspiegels. Normalerweise verlieren die Hautzellen im Rahmen ihrer Entwicklung ihre Zellkerne und werden zu Hornzellen, die dann physiologischer weise  an der Hautoberfläche verloren gehen bzw. abschilfern. Bei einer Parakeratose bleiben die Zellkerne erhalten, die Entwicklung zur Hornzelle ist gestört, es findet keine Abschilferung statt. Folglich bilden sich dicke Krusten auf der Nase.

Therapie: Eine Heilung der Erkrankung ist nicht möglich, da es sich um einen genetischen Defekt handelt. Es handelt sich um ein lebenslanges Problem. Therapeutisch können lediglich Maßnahmen ergriffen werden, die dem Patienten eine Linderung schaffen. Eine symptomatische Behandlung mit Vaseline, Propylenglycol oder salicylsäurehaltigen Produkten kann bei der Auflösung der trockenen Krusten helfen. Bei Infektionen muss gelegentlich antibiotisch behandelt werden. Der lokale und systemische Einsatz von Kortison bringt in einigen Fällen eine klinische Verbesserung, jedoch ist dies aufgrund der Nebenwirkungen keine Option für eine Langzeittherapie.

FAZIT: Da die Erkrankung schmerzhaft sein kann und nicht heilbar ist, sollten Tiere, die zur Zucht verwendet werden, dem einfachen Gentest mittels EDTA-Blut unterzogen werden, um eine Ausmerzung dieser Erkrankung des Labrador-Retrievers zu erzielen.

Referenz:

1. Peters, J., Scott, D. W., Erb, H. N. & Miller, W. H. Hereditary nasal parakeratosis in Labrador Retrievers: 11 new cases and a retrospective study on the presence of accumulations of serum (‘serum lakes’) in the epidermis of parakeratotic dermatoses and inflamed nasal plana of dogs. Veterinary Dermatology 14, 197–203 (2003).
2. Pagé, N., Paradis, M., Lapointe, J.-M. & DUNSTAN, R. W. Hereditary nasal parakeratosis in Labrador Retrievers. Veterinary Dermatology 14, 103–110 (2003).
3. Jagannathan, V. et al. A Mutation in the SUV39H2 Gene in Labrador-Retrievers with Hereditary Nasal Parakeratosis (HNPK) Provides Insights into the Epigenetics of Keratinocyte Differentiation. PLoS Genet 9, e1003848 (2013).

Die Skeletale Dysplasie 2 (SD2) ist eine Mutation, die eine weitere milde Form von disproportioniertem Zwergwuchs beim Labrador-Retriever bewirkt. Es handelt sich um eine vererbte Anomalie des Knorpel- und Knochenwachstums, die zu einem vorzeitigen Stillstand des Wachstums der langen Röhrenknochen führt. Bei normaler Rumpflänge und –tiefe ist die Vorhand oft mehr als die Hinterhand betroffen. Die röntgenologischen Unterschiede zwischen einem „normalen“ und einem genetisch nachgewiesenen „Zwerg“ sind marginal. Betroffene Labrador-Retriever haben zwar in aller Regel etwas kürzere Beine, sind aber aufgrund der normalen Variation der Schulterhöhe innerhalb der Population phänotypisch nicht immer als betroffen zu erkennen. Körperbau und Schulterhöhe werden durch viele Gene und auch durch Umweltfaktoren beeinflusst. Diese Variation gibt es nicht nur in der SD2-freien Population; auch die Größen von SD2 betroffenen Labrador-Retrievern sind variabel. Anlagen, die bei der Ausbildung der Körpergröße mitwirken, können die Wirkung der Mutation auch bei Betroffenen manchmal kompensieren.

Nach bisherigem Kenntnisstand verursacht SD2 keine gesundheitlichen Probleme wie z. B. sekundäre Gelenkserkrankungen. SD2 ist nicht schmerzhaft und hat daher keinen Krankheitswert für die von diesem Merkmal betroffenen Hunde. Es bestehen keine Einschränkungen für die Arbeit außer den üblichen Einflüssen von Körperbau und Länge der Beine auf Geschwindigkeit und Springfähigkeit. Menschen, die eine Mutation im gleichen Gen wie die von SD2 betroffenen kleinwüchsigen Labradors haben, sind sehr oft schwerhörig und sehen manchmal auch noch schlecht. Dieses scheint nach bisherigem Wissensstand beim Labrador nicht der Fall zu sein. Viele der genetischen Zwerge werden als Jagdhund eingesetzt oder arbeiten erfolgreich mit Dummys. Dafür müssen die Hunde sowohl Schüsse hören können und auch das Wild/Dummy fallen sehen. Einige wurden und werden in verschiedenen Ländern zur Zucht eingesetzt, zum Teil wegen ihrer hervorragenden Arbeitsanlagen, aber auch, weil sie in aller Regel besonders substanzvoll sind und daher auf Ausstellungen z. T. sehr gute oder sogar vorzügliche Bewertungen erhalten.

Als Ursache für diese Form von mildem Zwergwuchs beim Labrador-Retriever wurde am Institut für Genetik der Universität Bern eine Mutation auf Chromosom 12 entdeckt. Diese Mutation ist eine andere als bei RD/OSD und wurde zur Unterscheidung SD2 genannt. Es wurde ein monogen autosomal rezessiver Erbgang nachgewiesen. Ein direkter Gentest, der nur diese durch das SD2-Gen verursachte Form von mildem Zwergwuchs nachweist, wurde entwickelt. Andere erbliche Skelettmissbildungen beim Labrador-Retriever, die durch andere Mutationen verursacht werden, können durch diesen Gentest nicht erfasst werden. Der Gentest wurde nicht patentiert, so dass er bereits seit Oktober 2012 von kommerziellen Labors angeboten wird. Dieser Test bietet theoretisch 100%ige Sicherheit, den Genotyp der untersuchten Tiere bezüglich SD2 festzustellen. Theoretisch deshalb, weil Fehler, wie z. B. Probenverwechslungen beim Tierarzt oder im Labor oder auch Ablesefehler nie ganz auszuschließen sind.

Diese Form des Kleinwuchses wurde bisher überwiegend bei Labrador-Retrievern aus reinen Arbeitslinien und Kreuzungen aus Schau– und Arbeitslinie nachgewiesen. Es gibt aber auch in reinen Schaulinien einige Anlageträger.

Konsequenzen für die Zucht

Kleine Labrador-Retriever gab es schon in den Anfängen der Zucht. So wird für den 1885 geborenen Buccleuch Avon, der als Stammvater der Rasse gilt, lediglich eine Größe von 20 Inch (50,8 cm) angegeben.

SD2 hat keinen Krankheitswert für die Betroffenen, denn Hunde mit diesem Merkmal leiden nicht. Es handelt sich also nur um ein „kleines“ Problem der Labrador-Retriever. Neben den lediglich etwas kleinen - im Phänotyp kaum oder auch gar nicht auffälligen Zwergen - gibt es allerdings auch solche, die aufgrund ihrer Größe sofort als Zwerg angesprochen werden können. Der Käufer eines Labrador-Retrievers kann aber zu Recht erwarten, dass sein Hund im ausgewachsenen Zustand über 50 cm groß sein wird. Wenn wir Züchter also auf eine so einfache Weise dieses „kleine“ Problem verhindern können, sind wir dazu den Käufern unserer Hunde gegenüber auch verpflichtet.

Ein sehr großer Fehler wäre es, die Trägertiere nicht mehr zur Zucht zu verwenden, um dieses Gen schnell und radikal auszumerzen. Ohne Not gingen dann sicher auch wertvolle Eigenschaften verloren. Ist es doch sowohl in den Arbeits- als auch in den Schaulinien sehr schwierig, Paarungen zu finden, ohne einen gewissen Inzuchtgrad oder ohne jeden Ahnenverlust. Mit einem Gentest für ein rezessives Merkmal aber können ohne jedes Risiko sowohl Träger und für eine Generation auch Betroffene züchterisch eingesetzt werden ohne den Genpool weiter einzuengen.

Meine persönliche Empfehlung geht daher dahin, in Zukunft nur noch Paarungen vorzunehmen, bei denen einer der Partner auf freiwilliger Basis als nicht betroffen getestet wurde.

Literatur:

Frischknecht, Mirjam (2012): Identification of a COL11A2 mutation in Labrador-Retrievers with disproportionate dwarfism

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0060149

Lord George Scott& Sir John Middleton (1990) Peregrine Books: The Labrador Dog. Its Home and History.

Autor:
© Dr. Helena Niehof-Oellers

Das Haarkleid im Rassestandard

Der Rassestandard des Chesapeake sagt im Abschnitt ‚Haarkleid’: „Das Haar sollte dicht und kurz sein, nirgendwo länger als 4 cm, mit dichter, feiner, wolliger Unterwolle. Das Haar an Gesicht und Läufen sollte sehr kurz und schlicht sein, mit einer Tendenz, sich nur über Schultern, Hals, Rücken und Lenden zu wellen. Mäßige Befederung an der Rückseite der Hinterhand und an der Rute ist zulässig. Die Beschaffenheit des Haarkleids eines Chesapeake ist sehr wichtig, da der Chesapeake zur Jagd unter allen Arten von widrigen Witterungsbedingungen verwendet wird; oft arbeitet er auch in Schnee und Eis. Das Fett des harten Deckhaares und die wollige Unterwolle sind von ausgesprochenem Wert, um zu verhindern, dass das kalte Wasser auf die Haut des Chesapeake vordringt; außerdem hilft es beim schnellen Trocknen. Das Haar des Chesapeake sollte wie Entengefieder das Wasser abstoßen. Wenn ein Chesapeake das Wasser verlässt und sich schüttelt, sollte das Haarkleid überhaupt kein Wasser mehr zurückhalten, sondern bloß noch feucht sein.“

Ausschließende Fehler gemäß Rassestandard: “Über den gesamten Körper gelocktes Haar oder die Neigung dazu. Befederung über 4,5 cm Länge an Rute oder Läufen.”

Genetik der Haarlänge

Für den Züchter ist es wichtig zu wissen, dass langhaarige Hunde bei Ausstellungen oder Formwertbeurteilungen zwingend disqualifiziert werden müssen, da sie nicht dem Rassenstandard entsprechen. Es bleibt aber auch zu erwähnen, dass die Langhaar-Variante bei den Chesapeakes relativ selten vorkommt. Der Rassestandard ist also sehr klar und deutlich bezüglich der Beschaffenheit des Haarkleids. In der offiziellen Bewertungsskala des American Chesapeake Club (ACC) wird jeder Aspekt mit Punkten bewertet, wobei maximal 100 Punkte möglich sind. „Haarkleid und Beschaffenheit“ werden allein mit 18 Punkten bewertet - also knapp 20% der Gesamtpunktzahl, mehr als jedes anderes Merkmal. Im Vergleich dazu wird die Fellfarbe nur mit vier Punkten bewertet, was die Vielzahl der möglichen Farbvarianten erklärt und möglich macht.

Die Fellänge wird erblich von einem einzelnen Gen definiert. Es wird geschlechtsunabhängig (autosomal) vererbt, wobei sich die Anlage (das Allel) für Kurzhaar (K) dominant über das Langhaar (k) ausdrückt. Das Allel k ist daher rezessiv. Ein Hund, mit je einer Kopie des Kurzhaar- (K) und Langhaar- (k) Gens, hat ein kurzes Fell. Erst wenn ein Hund beide Allele für Langhaar (kk) trägt, kommt die Langhaarigkeit zum Vorschein. Dies bedeutet, dass beide Elternteile Träger (homozygot oder heterozygot) des Langhaargens k sein müssen, damit sich in der folgenden Generation phänotypisch erkennbare Tiere mit langen Haaren präsentieren. Aus der Verpaarung zweier phänotypisch kurzhaariger Tiere, die heterozygote Träger des Langhaargens (Kk) sind, ergibt sich gemäß dem ersten Mendelschen Gesetz folgende Aufteilung:

• 25% homozygote Welpen mit kurzem Fell (KK);
• 50% heterozygote Welpen mit kurzem Fell (Kk);
• 25% homozygote Welpen mit langem Fell (kk).

Langhaarigkeit entspricht nicht dem Rassestandard

Die Langhaarigkeit erscheint nicht sofort bei Geburt, sondern kommt erst mit dem Wachstum der Welpen zum Vorschein. Mit einem Alter von 7-8 Wochen sind die Welpen jedoch von ihren kurzhaarigen Geschwistern an ihrem ungewöhnlich langen Fellkleid zu unterscheiden, welches Kopf, Ohren, Beine und den restlichen Körper bedeckt. Beim erwachsenen Tier sind in der Regel längere Befederungen auf der ganzen Länge der Gliedmaßen, Körper, Ohren und Rute vorhanden. Auch ist die Struktur des Haares deutlich weicher als von der im Standard beschriebenen: “Das Haarkleid besteht aus einem kurzen, harten, gewellten Deckhaar...”

Für den Züchter ist es wichtig zu wissen, dass langhaarige Hunde bei Ausstellungen oder Formwertbeurteilungen zwingend disqualifiziert werden müssen, da sie nicht dem Rassenstandard entsprechen.

Die Firma Generatio, mit der hierzu vom DRC ein Vertrag abgeschlossen wurde, stellt einen Gentest zur Verfügung, mit dem geklärt werden kann, ob ein Hund Träger des Langhaargens ist oder nicht. 

Der ursprüngliche Artikel erschien in der DRC-Clubzeitung 08/2010, pp. 78 u. 79.

Dr. Moira Frank für die Zuchtkommission.