Entstehung von Tumoren

Einführung

Die letzten Jahrzehnte haben bei der Erkennung und Behandlung von Krankheiten beim Mensch und seinen Haustieren enorme Fortschritte gebracht, auch bei der Behandlung von Tumoren. Trotzdem stellen bösartige Tumorerkrankungen bei Hunden noch immer die häufigste Todesursache dar — unsere Retriever sind davon leider nicht ausgenommen, obwohl bei ihnen Krebs seltener ist als bei einer Reihe von anderen Hunderassen, insbesondere von Mischlingen. Mehr als die Hälfte aller Retriever stirbt schließlich an dieser Krankheit. Da Krebs eine typische Krankheit des älteren Säugetieres ist, bleiben Wölfe, die in der freien Natur meist nicht älter als etwa 6 Jahre alt werden, von dieser Krankheit weitgehend verschont. Die Evolution hat Krebs nicht reduzieren können; bis diese tückische Krankheit ausbricht, hat sich das Tier bereits fortgepflanzt.

Die Ursachen der Bildung von Tumoren sind in erster Linie bei Mäusen und beim Menschen erforscht. Die von Hunden bereits bekannten Mechanismen der Tumorentstehung zeigen, dass diese dort nicht anders sind. Soweit möglich, wird im Folgenden auf Besonderheiten beim Hund eingegangen; die Aussagen gelten aber im Prinzip für Tier und Mensch in gleicher Weise.

1. Eigenschaften einer Tumorzelle

Jeder Tumor geht auf eine einzelne Zelle zurück, die durch irgendeinen Mechanismus zur Tumorzelle geworden ist und sich danach stark vermehrt hat. Zwei wesentliche Veränderungen zeichnen jede Tumorzelle aus:

a.) Eine Tumorzelle verliert ihre Eigenschaft, im Ruhezustand zu bleiben und sich nicht zu vermehren. Sie beginnt, sich unaufhörlich zu teilen. Sie versteht nicht mehr die von ihren eigenen Genen, aber auch von anderen Zellen ausgesandten Botschaften, die besagen: "Teile dich nicht". Während gesunde Zellen aller Säugetiere sich während des Lebens eines Tieres maximal ca. 50 bis 60 mal teilen können, wird eine Tumorzelle unsterblich, sie wird immortalisiert. Je aggressiver ein Tumor ist, umso schneller teilen sich seine Zellen; in manchen Tumoren brauchen sie nur wenige Tage, in anderen, weniger aggressiven Tumoren dagegen Wochen oder gar Monate, um sich einmal zu teilen.

b.) Eine Tumorzelle verändert ihre Eigenschaften derart, dass sie aus ihrem normalen Verband ausbrechen und in das umgebende Gewebe auswandern kann. Sie kann durch die Lymphbahnen oder Blutgefäße ausgeschwemmt werden und an anderen Stellen Tochtergeschwülste (Metastasen) bilden. Eine solche veränderte Zelle, die in der Lage ist, aus ihrem Zellverband auszubrechen, bezeichnet man als transformierte Zelle. Viele ihrer biochemischen Eigenschaften haben sich geändert, so dass sie sich stark von einer gesunden Zelle unterscheidet.

2. Mutationen

Alle diese Eigenschaften werden durch die auf den Chromosomen der Zellen befindlichen Gene kontrolliert. Die Gene können durch Mutationen verändert werden, also Fehler bekommen, die die Funktionen der Gene zerstören, aber auch in neue Bahnen lenken können. So wie der Satz: Man bohrt nicht in der Nase durch eine einzelne "Mutation" einen neuen Sinn bekommen kann (Max bohrt nicht in der Nase), kann durch eine andere "Mutation" auch Unsinn entstehen: Man bahrt nicht in der Nase oder gar der Sinn verdreht werden: Man bohrt in der Nase. Ähnlich ist das auch mit den Genen: Sie können zerstört oder in ihrer Funktion verändert werden.

3. Signalketten

Wenn eine Zelle wachsen (also sich teilen und vermehren) soll, dann bekommt sie von anderen Zellen die Botschaft, ein Signal, das zu tun. Dies geschieht über Botenstoffe, die sog. Wachstumsfaktoren, die von den Zellen ausgeschieden werden. Ein Wachstumsfaktor wird nur erkannt, wenn er auf die "richtige" Zelle auftrifft: Die Zelle beginnt dann, sich zu teilen. Andere Zellen ignorieren diesen Faktor. So werden z.B. bei einer Wunde aus den im Blut vorhandenen Blutplättchen (Thrombozyten) Wachstumsfaktoren ausgeschieden, die die benachbarten Zellen der Haut zur Teilung anregen, so dass die Wunde geschlossen wird. Andere Zellen, auf die diese Wachstumsfaktoren auch treffen, die aber mit dem verletzten Gewebe nichts zu tun haben, ignorieren diese Faktoren.

Wenn ein Signal wie z.B. ein Wachstumsfaktor auf eine Zelle trifft, dann wirkt in der Regel das Signal nicht direkt auf ein Gen, sondern zunächst auf ein Protein auf der Zelloberfläche. Dieser sog. Rezeptor (häufig ein Enzym) schickt dann selbst Signale aus, die wiederum von anderen Enzymen in der Zelle erkannt und wieder weiter gegeben werden. Es wird also eine ganze Kaskade von Signalen durchlaufen, bis schließlich das eigentliche Ziel, nämlich dasjenige Gen aktiviert wird, das für die Anregung zum Wachstum verantwortlich ist. Solche Signalketten können aus zwei oder drei Gliedern, aber auch aus einem Dutzend oder gar mehr Gliedern bestehen. Als Signale, die von außen auf die Zelle auftreffen, können neben den Wachstumsfaktoren auch Hormone, aber auch Nahrungsbestandteile, Medikamente, Gifte u.v.a. dienen.

4. Einige weitere, zum Verständnis des Textes nötige Begriffe:

Die Lehre von den Tumoren wird Onkologie genannt; die für die Entstehung von Tumoren verantwortlichen zellulären Gene auf den Chromosomen der Zellen bezeichnet man als Onkogene (deren normale Funktion ist allerdings nicht die Bildung von Tumoren, sondern die Regulation des Wachstums der Zelle; s.u.). — Da jedes Chromosom in der Zelle doppelt vorkommt (eines vom Vater, eines von der Mutter), liegt auch jedes Gen in zwei Kopien vor, den beiden Allelen. Sie sind in der Regel identisch oder nahezu identisch. — Als einen gutartigen Tumor bezeichnet man eine Geschwulst, deren Zellen nicht aus dem Verband ausbrechen können. Der gutartige Tumor bildet also keine Metastasen, kann aber aufgrund seines permanenten Wachstums auch erhebliche Probleme bereiten.

Die Tumormechanismen:

1. Auslöser der Tumoren

Wie dargelegt, muss aus einer Zelle eine transformierte und immortalisierte Zelle werden, bevor ein bösartiger Tumor entstehen kann. Es sind also mindestens zwei Schritte notwendig, damit eine Tumorzelle entstehen kann. Auslöser sind zum einen die krebsauslösenden (karzinogenen) Stoffe, die i. A. die Transformation verursachen, zum andern die ko-karzinogenen Stoffe (auch Tumor-Promotoren genannt), die das Wachstum der Zelle fördern und somit die Voraussetzung dafür schaffen, dass sie irgendwann einmal zur unsterblichen Zelle wird. Da sich im Laufe des Lebens aber auch Mutationen anreichern, die spontan durch Fehler bei der Zellteilung entstehen, also ohne, dass ein auslösendes Agens vorhanden ist, gibt es immer auch einen "Bodensatz" an Krebsfällen, ohne dass diese auf einen äußeren Anlass zurückzuführen sind.

Karzinogene Stoffe können chemische Stoffe sein, wie sie zahlreich in der Natur bzw. in den durch den Menschen hergestellten Chemikalien vorhanden sind. Dazu kommen die physikalischen Karzinogene, v.a. radioaktive Strahlung, Röntgenstrahlung, Höhenstrahlung, UV-Strahlung, aber auch feste Stoffe wie z.B. Asbest. Und nicht zuletzt gibt es eine Reihe von krebsauslösenden Viren.

Die kokarzinogenen Stoffe sind meist Stoffe aus unserer Umwelt und oft im Einzelnen nicht bekannt. Vielfach sind es pflanzliche Stoffe, die wir unwissend mit der Nahrung aufnehmen. Während Hunderte von pflanzlichen karzinogenen Stoffen eindeutig nachgewiesen sind, kennt man bisher nur ein paar Hand voll kokarzinogene — sie sind aber nicht weniger verbreitet als die karzinogenen.

Karzinogene Stoffe sind beispielsweise in vielen Schimmelpilzen vorhanden (insbesondere Aflatoxin), aber auch in den Blättern oder anderen Teilen von Blütenpflanzen. Beispiel: Tabakpflanze, aus deren Blättern über fünfzig karzinogene Stoffe isoliert wurden, so z. B. Benzol, Benzpyren, Nitrosamine, Cadmium u.v.a. Ein Teil der pflanzlichen Stoffe wird allerdings erst durch Erhitzen der Tabakblätter (in der Zigarette etc.) zu einer karzinogenen Substanz verwandelt. Im Tabakrauch kann man deshalb eine um vieles höhere Zahl von karzinogenen Stoffen nachweisen..

Bekannte kokarzinogene Substanzen hat man z. B. aus Wolfsmilchgewächsen isoliert. Mit Sicherheit sind sie aber auch in vielen anderen Pflanzen vorhanden. Hier gibt es große regionale Unterschiede auf den Erdkontinenten. So sind in Teilen Afrikas, in Südchina oder in Brasilien einige menschliche Tumoren, die bei uns praktisch nicht vorkommen, sehr häufig, obwohl die Viren, die dafür verantwortlich sind, bei uns genauso verbreitet sind. Welche vermutlich pflanzlichen Substanzen in diesen Ländern die große Häufigkeit einiger Tumoren bewirken, ist bisher erst unzureichend bekannt.

Zellen, die wachsen und sich teilen, sind anfälliger gegenüber Karzinogenen und Kokarzinogenen als Zellen in ruhendem Gewebe. Daher sind Leukämien (Blutkrebs), die sich aus den sich rege teilenden Stammzellen im Knochenmark (den Vorläuferzellen der Blutzellen) entwickeln, oder das Mammakarzinom (der Krebs der Milchdrüsen) besonders häufige Tumorformen.

2. Genetische Wirkungsmechanismen der Karzinogene und Kokarzinogene

Alle diese Stoffe wirken letztlich auf zelluläre Gene, die für die kontrollierte Zellteilung wichtig sind. Dabei unterscheidet man zwei Gruppen von Genen. Bei der einen Gruppe besteht die normale Funktion der Gene darin, eine Zelle anzuregen, aus dem Ruhezustand in die Wachstums- oder Teilungsphase einzutreten. In einem normalen Gewebe, das sich im erwachsenen Tier im Regelfall nicht mehr vergrößern muss, sind die meisten Zellen im Ruhezustand. Die genannten wachstumsfördernden Gene sind hier also inaktiv. Sie werden nur aktiv, wenn absterbende Zellen ersetzt werden sollen, wenn Wunden geheilt werden müssen oder wenn sich das Gewebe vergrößern muss, wie z.B. das Gewebe der Brustdrüsen bei Beginn einer Trächtigkeit (bzw. Scheinträchtigkeit).

Die zweite Gruppe von Genen hat eine gegenteilige Funktion: Ihre Aufgabe besteht darin, im Normalfall das Wachstum zuverhindern. Sie sind also im Ruhezustand der Zelle aktiv, sie sind die "Bremser" des Wachstums.

Da Störungen in den beiden genannten Gengruppen zu einem Wachstumsstimulus führen können, sind sie beide in der Lage, bei der Tumorbildung entscheidend mitzuwirken. Sie werden daher, wie oben bereits erwähnt, auch als Onkogene bezeichnet. Die Onkogene der ersten Gruppe (die aktiv werden müssen, damit sich eine Zelle teilt) werden als dominante Onkogene bezeichnet, da es ausreicht, wenn nur eines der beiden Allele aktiv ist. Karzinogene sind oft in der Lage, diese Gene anzuschalten, so dass sie permanent aktiv bleiben (und so z. B. die Zelle unentwegt zur Teilung anregen).

Die Onkogene der zweiten Gruppe sind dagegen rezessiv: Beide Allele müssen gestört sein, damit die Zelle aus dem Ruhezustand ausbrechen kann. Man kann die Aufgabe dieser Gene auch als Tumor-Unterdrücker bezeichnen, weswegen sie die BezeichnungTumor-Suppressor-Gene bekommen haben. Tumor-Suppressorgene gibt es deutlich weniger als dominante Onkogene, von denen inzwischen weit über hundert bekannt sind.

Ein Tumor kann also entstehen, wenn diese Onkogene in ihrer normalen Funktion gestört werden. Da aber, wie oben dargelegt, immer mehrere Funktionen der Zellen verändert werden müssen, bevor sich ein bösartiger Tumor entwickeln kann, sind auch fast immer mehrere Onkogene beteiligt, die die Immortalisierung der Zelle bzw. ihre Transformation verursachen. Meist sind in einem Tumor mindestens ein Tumor-Suppressorgen mutiert (ausgefallen) und ein oder mehrere dominante Onkogene durch Mutation unumkehrbar aktiviert.

3. Natürliche Mechanismen der Tumorunterdrückung

Weil die Zahl der Gene groß ist, die an der Regulation des Wachstums der Zellen beteiligt sind und daher bei einer Störung Tumoren induzieren könnten, gibt es auch zahlreiche "Wächter", die dafür sorgen, dass alles in geregelten Bahnen bleibt. Die genannten Tumor-Suppressorgene sind extrem wichtige Wächter (weshalb Tumoren, bei denen diese Wächter ausgefallen sind, oft besonders bösartig sind).

Aber es gibt auch Wächter auf vorgeschalteten Ebenen, solche, die karzinogene Stoffe bereits abfangen, bevor sie Schaden anrichten können. Ein bekanntes Beispiel ist die Ascorbinsäure, unser Vitamin C, das u. a. verhindert, dass an sich harmlose Substanzen oxidieren und erst dadurch zu Mutagenen und Karzinogenen werden können. Die meisten Tiere produzieren Ascorbinsäure in großen Mengen; wir Menschen müssen es leider zu uns nehmen. Dafür haben wir andere gute Waffen, z. B. bestimmte Enzyme, die entgiftende Wirkung haben. Ein Beispiel ist das Enzym N-Acetyltransferase (NAT), für das es beim Menschen mehrere Gene gibt, während Hunden und einigen anderen Säugetieren Gene für diese Entgiftungs-Enzyme fehlen. Andererseits produzieren die Hunde gewaltige Mengen an Ascorbinsäure, ein 30kg schwerer Hund täglich ca. 15g! (Daher ist es unsinnig, dem Hund zusätzliches Vitamin C zuzuführen, es sei denn, sein Vitamin-C-Stoffwechsel ist gestört.) Vielleicht kompensieren die großen natürlichen Vitamin-C-Mengen beim Hund wenigstens teilweise die fehlende NAT. Es gibt auch Menschen mit einer erblich bedingten nur schwach aktiven NAT. Diese Personen erkranken besonders leicht an Tumoren. — Es gibt aber auch noch zahlreiche andere Enzyme, die bei der Entgiftung beteiligt sind, die NAT ist nur ein Beispiel. Es scheint aber denkbar, dass das komplette Fehlen dieser Enzyme beim Hund für die hohe Rate an bösartigen Tumoren bei diesen Tieren mit verantwortlich ist.

Ein weiterer ganz wichtiger Wächter ist das Immunsystem. Tumorzellen tragen auf ihrer Oberfläche häufig besondere Merkmale, die vom Immunsystem oft, aber leider nicht immer erkannt werden. Die meisten Tumorzellen werden durch das Immunsystem ausgemerzt, bevor sie sich so vermehren können, dass sie einen Tumor bilden. Aber einige Zellen schaffen es manchmal, sich so unter einer Tarnkappe zu verstecken, dass sie dem Immunsystem entgehen und sich unentdeckt vermehren können.

Einige praktische Konsequenzen, die sich aus dem Vorgesagten ableiten lassen:

1. Gewebe, die von Natur aus Wachstumsschwankungen unterzogen sind, wie die Milchleisten der Hündinnen, sind besonders gefährdet. Dazu kommt, dass die weiblichen Geschlechtshormone eine kokarzinogene Wirkung entfalten können. Das Risiko einer nicht kastrierten Hündin, einen Gesäugeleistentumor zu entwickeln, steigt im Alter stark an, weswegen nicht selten zur Kastration geraten wird. Auf jeden Fall sollten bei einer älteren Hündin regelmäßig die Gesäugeleisten kontrolliert werden.

2. Der Kontakt mit karzinogenen und kokarzinogenen Stoffen muss soweit wie möglich vermieden werden. Dass viele Menschen das mit vollem Bewusstsein nicht tun, entbehrt jeder Logik (mehr als drei viertel aller Raucher sterben an den Folgen ihrer Sucht). Aber neben dem Tabakgenuss gibt es noch weitere Ursachen, darunter viele pflanzliche Stoffe, die wir im Einzelnen heute oft noch nicht kennen. Daher ist es Unsinn zu glauben, pflanzliche Medikamente seien grundsätzlich harmloser als chemisch hergestellte. Die wenigsten pflanzlichen (erst recht nicht die homöopathischen) Medikamente sind darauf getestet, ob sie Karzinogene oder Kokarzinogene enthalten, im Gegensatz zu allen heute chemisch hergestellten Stoffen.

Einen Hund dazu zu bringen, vornehmlich pflanzliche Kost zu sich zu nehmen, wie von manchen erwogen wird, zeigt, dass die o.g. Zusammenhänge nicht bekannt sind. Nicht einmal beim Menschen konnte, trotz vieler Untersuchungen, gezeigt werden, dass rein vegetarische Kost das generelle Tumorrisiko senkt. Bei einem Hund, dessen natürliche Nahrung nur zum kleinen Teil aus pflanzlichen Bestandteilen besteht, sind die für pflanzliche Nahrung notwendigen Entgiftungsmechanismen sicher nur gering vorhanden.

Schlussbemerkungen

Während beim Menschen ca. 15 bis 25% aller Tumoren durch infektiöse Erreger ausgelöst werden, ist über deren Beteiligung bei der Tumorentstehung bei Hunden wenig bekannt. Da es Viren als Krebsauslöser beim Menschen, bei der Katze, bei allen darauf hin untersuchten Nagetieren und vielen anderen Tieren gibt, ist es wahrscheinlich, dass sie auch beim Hund eine Rolle spielen — nur hat man sie noch nicht gefunden. In jedem Fall sind aber die in jeder Zelle vorhandenen Tumor-Suppressorgene und die dominanten Onkogene entscheidend an der Tumorentstehung beteiligt. Das beim Menschen am häufigsten in Tumoren gefundene mutierte Gen ist "P53", wohl das wichtigste Tumor-Suppressorgen überhaupt, das in der gesunden Zelle quasi den Oberwächter der Zellteilung darstellt. Soweit wir wissen, ist dies auch beim Hund nicht anders. Die Erkenntnisse aus der Sequenzierung des Hundegenoms werden es uns in naher Zukunft erlauben, die Gene, die bei der Entstehung des Krebses bei Hunden eine wichtige Rolle spielen, zu erkennen. Ich bin sicher, dass es nicht mehr lange dauert, bis uns dieses Wissen züchterisch und therapeutisch nutzbar sein wird.

Wenn Sie sich für die beim Hund am häufigsten vorkommenden Krebsarten, ihre Diagnose und mögliche Therapien interessieren, dann lesen Sie auch den Artikel von Frau Dr. Brigitte Glöwing.